人体75%的基因都是垃圾？“垃圾DNA”揭示了人类和猩猩的区别

大量的科学家对“垃圾DNA”进行了研究，而这些研究结果不断表明，“垃圾DNA”在我们的身体中绝不是“无用”的角色，相反，它可能在很多方面都发挥着重要的作用。

说到垃圾，我们的第一反应通常是无用的东西。在我们的身体里，有一些DNA，也被称为“垃圾”。那么，这些所谓的“垃圾DNA”真的是我们身体里无用的东西吗？

最近发表在《细胞干细胞》的一项研究发现，之前被我们忽略的那部分DNA，也就是所谓的“垃圾DNA”，导致了人类和黑猩猩的差异。

“有一点可以肯定，‘垃圾DNA’绝不是垃圾。”武汉科技大学生物医学研究所教授顾说。

人类基因的研究有几个阶段。长期以来，“垃圾DNA”的研究成果层出不穷，既相互支持又相互背离，这个过程是我们解开基因之谜的必由之路。

“垃圾DNA”认知与“技”俱进

“垃圾DNA”是英文“垃圾DNA”的直译，最初由日本遗传学家大野提出，用来描述基因组中不能编码蛋白质的DNA序列。

顾介绍，按照早期的定义，人类基因中编码蛋白质的基因只有4万个，只占基因组的2%，另外98%被归为“垃圾DNA”。

随着科学研究的发展，“垃圾DNA”的定义也在发生变化。现在一般指基因组序列中没有编码功能的片段，既不产生RNA，也不产生蛋白质。它们以重复序列的形式广泛存在于人类基因组中，在结构上可分为分散重复序列、串联重复序列和片段重复序列，根据重复次数可分为中度重复序列和高度重复序列。

不仅“垃圾DNA”的定义在变，科学家们也无法就我们体内有多少“垃圾DNA”达成一致。

2003年，启动了encode(脱氧核糖核酸元素百科全书)计划，来自世界各地的400多名科学家参加了该计划。该项目的目标是研究每个基因的功能信息，并在人类基因组图谱的基础上建立生物功能基因目录。结果表明，人类基因组中80%的区域具有一定的生化功能。

然而，美国休斯顿大学生物与生物化学教授Dan Graul在《基因组生物学与进化》杂志上发表论文称，用新模型对人类基因组中的功能基因进行计数，发现功能基因的比例最多只有25%，其他基因都是所谓的“垃圾DNA”。

顾认为，这项研究“颠覆”了ENCODE的结论，将引导研究人员重新关注人类基因组研究。

对“垃圾DNA”的认知与“技术”并驾齐驱，那么它从何而来？

研究表明，一些“垃圾DNA”来源于病毒，可以调节人体免疫系统。转座因子属于这一类。具体来说，它们是可以在基因组中移动的DNA片段。它们似乎是病毒或细菌等病原体留下的产物。经过数百万年的进化，它们被整合到人类基因组中。

2017年《科学》发表的一篇文献认为，“垃圾DNA”来源于染色体的不对称分布。该研究表明，两个姐妹染色体的着丝粒在雌性减数分裂过程中相互竞争获得遗传，着丝粒重复序列是人类基因组中最丰富的非编码DNA，拷贝数较多、动粒蛋白较多的“强”着丝粒会优先遗传给后代。

功能已现冰山一角

大量的科学家对“垃圾DNA”进行了研究，而这些研究结果不断表明，“垃圾DNA”在我们的身体中绝不是“无用”的角色，相反，它可能在很多方面都发挥着重要的作用。

顾介绍，有些“垃圾DNA”可以看作是基因的分子开关。“垃圾DNA”中存在大量重复的DNA序列，可以形成特殊的DNA高级结构，调控附近基因的活性。

美国科学家分析了11个人类组织中Alu(高重复序列)基因组的330个外显子，并鉴定出许多有趣的外显子。Alu是灵长类动物特有的反转座子，通过它制造外显子可能有助于形成灵长类动物的独特属性。

垃圾脱氧核糖核酸可以通过合成调节核糖核酸来发挥作用。它们可以被转录成小RNA，控制蛋白质的表达，激活或抑制基因的表达，协助非常复杂的细胞分裂和分化。顾介绍，如果将这种方法应用于医学，可以使癌症基因沉默，这具有重要意义。

研究还表明，“垃圾DNA”可能会改变基因的组装方式。此前，美国北卡罗来纳大学的研究人员发现，一些“垃圾DNA”中的小片段基因序列可以告诉基因是如何拼接的，或者可以改善和抑制拼接过程，从而改变基因组装的方式。

“垃圾DNA”对人类的影响不仅限于此。

来自德国和英国的科学家发现，化疗后，骨髓中的造血干细胞会利用“垃圾DNA”转录RNA分子，增强活化，生成新鲜细胞，促进血液再生。

研究人员还发现，随着测序个体基因组数量的快速增加，最近在解读其基因组突变，尤其是非编码区突变时，在“垃圾DNA”区域发现了近100个乳腺癌和前列腺癌的潜在“融合体”，这表明“垃圾DNA”可能是潜在的癌症来源。其他研究已经证明在霍奇金淋巴瘤中什么情况下“垃圾DNA”可以保持其活性，从而加速肿瘤的生长。

此外，美国科研人员开发了一种新的生物信息学方法，用于从测序数据中识别和确定从头串联重复序列突变（简称新生TR突变），并对患有ASD（孤独症谱系障碍）的先证者和未患病手足中的新生TR突变进行全基因组特征分析。发现在ASD先证者中全基因组范围内均存在大量新生TR突变，在胎儿大脑调节区域更为富集，且预计在进化上更具危害性。

“垃圾DNA”还可能影响神经系统。有研究发现，被认为是“垃圾DNA”的反转录转座子LINE-1在精神分裂症患者的大脑中水平很高，且可以修饰与精神分裂症相关的基因的表达情况。因此，研究人员推测其可能是引发精神分裂症的主要原因。同时，将这部分“垃圾DNA”置于引发精神分裂症的遗传因子下研究，研究人员发现在精神分裂症患者中，LINE-1可以插入到与突触功能相关的基因中，使其正常功能被破坏，故而可以认为，该“垃圾DNA”或是引发精神分裂症的罪魁祸首。

顾潮江介绍，国外研究团队在发育分子机制研究中，发现在发育期间，来自“垃圾DNA”转录的微RNA在这种细胞与胚层分配过程中发挥着重要作用。悉尼雪梨百年研究所的研究人员通过新一代基因测序技术和复杂的计算机分析技术，揭示特定的白细胞如何使用非编码的DNA来调节一系列控制形状和功能的基因的活性。

“垃圾DNA”甚至可能影响我们的外貌。有美国研究人员发现，“垃圾DNA”中有一些序列片段，可以像开关或放大器一样影响脸部基因。眼睛或大或小、鼻子是否挺拔、头颅形状等，可能都与这些被称为增强子的序列片段密不可分。

拨云见雾更多谜团待解

面对“垃圾DNA”还有哪些疑问亟待解答？

顾潮江说，随着后基因组时代到来，测序技术的进步让对“垃圾DNA”的解读从中获益。第二、三代测序技术极大地提高了测序通量，可以一次性完成从数十万到数百万的DNA分子测序，使得对一个物种的基因组和转录组深度测序变得方便易行，为“垃圾DNA”解读提供了技术支撑。

伴随越来越多有功能的“垃圾DNA”被认识和鉴定，实际意义上的“垃圾DNA”将会越来越少。

顾潮江认为，今后我们或应继续深度分析“垃圾DNA”在以下10个方向中的功能，即DNA复制的调控，转录调节，为遗传物质的程序性重排标记位点，影响染色体的正常折叠和维持，控制染色体与核膜的相互作用，控制RNA加工、编辑和剪接，调制翻译，调节胚胎发育期，DNA修复和帮助对抗疾病。

一篇发表在《基因组生物学与进化》上的论文称，“垃圾DNA”的时代已经结束。与此同时，随着生命科学不断发展，人们也逐渐意识到“垃圾DNA”不是垃圾。

“随着技术更新和研究深入，‘垃圾DNA’中会产生越来越多的功能序列。”顾潮江坚定表示。