说起天坑，各个领域都有各自的天坑，像什么永远还差50年的可控核聚变。在医学中，最大的天坑恐怕要属以阿尔茨海默病(AD)为代表的神经退行性疾病了，就连国际药企巨头辉瑞公司，都在今年初宣布放弃了全部神经退行性疾病的药物研究。
也难怪药企知难而退，神经退行性疾病的这个坑，那是真够大的。以AD为例，光是致病理论就有β淀粉样蛋白[1]、tau蛋白[2]、基因突变[3]、疱疹病毒[4]等等，其中tau蛋白的作用还经历过反转[5]。而以这些为目标的各种新疗法，不说颗粒无收吧，总归也是没什么大成果。
近日，梅奥诊所的研究者们给部分神经退行性疾病找到了一种新的可能疗法。他们发现，衰老细胞和认知神经元损失之间存在明确的因果关系，清除小鼠脑内的衰老细胞能够预防变性tau蛋白导致的神经纤维缠结和神经元退化，保护认知!
更令人激动的是，梅奥诊所已经研发了几代的“长生不老药”senolytic，就能够在小鼠中实现有效地清除衰老细胞，预防tau蛋白沉积!这项研究发表在《自然》杂志上[6]。
被β半乳糖苷酶法染色的衰老细胞
基因受损后，有些细胞会进入一种不生不死的衰老状态，失去增殖能力但依旧保有分泌功能。衰老细胞通常高表达β半乳糖苷酶，还会向周围分泌炎性因子、生长因子等，与很多年龄相关的慢性病有密切关系[7]。
说起细胞衰老，梅奥诊所可是当之无愧的扛把子。之前，梅奥诊所的徐铭等就发现，移植衰老的脂肪细胞会让小鼠衰老，而清除衰老细胞能延长小鼠36%的寿命。
说起来神经退行性疾病也是一类年龄相关的慢性病，此前也有科学家在患者中发现了衰老细胞的一些生物标志物，不过衰老细胞到底在其中起到什么样的作用，是原因还是结果还不清楚，更重要的是，我们能不能利用这一点，阻止神经的退行性变呢?
研究人员使用了一种模拟tau蛋白聚集的小鼠模型(PS19)。tau蛋白沉积与多种神经退行性疾病相关，除了我们都很熟悉的阿尔茨海默病之外，还有路易体痴呆、额颞叶痴呆等疾病。这种小鼠是常用的tau蛋白依赖神经退行性疾病的模型，它们通常会表现出神经胶质增多、神经纤维缠结沉积、神经退行性变，以及认知功能减退。
研究人员首先检测了PS19小鼠脑中一种细胞衰老标志——细胞周期抑制蛋白 p16Ink4a的表达。结果不出所料，4个月大时，PS19鼠海马区的 p16表达就明显比普通小鼠高了，到了第6个月，大脑皮质中也出现了同样的差异，说明此时已经出现了不少衰老细胞。
PS19小鼠海马中的P16水平比野生型高
研究者仔细观察了衰老细胞的形态后发现 ，跟我们直觉认为的不同，衰老的竟然不是神经元，而是起到支持作用的星形胶质细胞和免疫细胞小胶质细胞!而且这些细胞开始衰老出现在神经纤维缠结和神经退化之前，表示很有可能一系列的神经退行症状都是由这些细胞的衰老造成的。
研究者用药物选择性清除了小鼠脑中的衰老细胞，治疗组小鼠衰老细胞水平与正常小鼠差不多，只有PS19小鼠的一半左右，神经胶质增生的情况更是轻得多了。
还有最关键的tau蛋白，清除衰老细胞之后，tau蛋白的水平也变化了。
研究者检测的tau蛋白主要有三种，一种是正常情况下的可溶性tau蛋白，另两种则分别是可溶和不可溶的超磷酸化tau蛋白，后两者就是组成神经纤维缠结的“坏”tau蛋白。
PS19小鼠存在tau过表达，这三种蛋白水平都是增加的，但是在经过药物清除衰老细胞之后，正常tau蛋白的水平基本没变，但是超磷酸化的“坏”tau蛋白水平都大大降低了!
等到第8个月，小鼠差不多开始出现神经退行性病变的时候，研究者再次分析了小鼠的大脑，结果显示清除了衰老细胞的小鼠明显大脑体积更接近正常小鼠，与多种认知功能相关的大脑齿状回中神经纤维缠结显著减少了。
这也说明了衰老细胞和神经退化之间确实有明确的因果关系!
未经AP治疗的杂交鼠齿状回中，神经纤维缠结明显比另外两组多
下面就要看看清除衰老细胞能不能改善小鼠的认知了!
研究人员把小鼠放入一个0.5m×0.5m的方形笼中，在方形笼的对角各放一个相同的气味源。10分钟后，研究人员把其中一个气味源拿走，换上一个新的，看小鼠能否发现气味源的变化。
测试结果显示，经过清除衰老细胞的小鼠和正常小鼠一样，能够分辨出新气味源，而脑子净是衰老细胞的小鼠，则明显记性不太行，根本没意识到气味变了。
经过治疗的小鼠和对照组对新的气味源更感兴趣
最后，研究人员还试验了他们之前开发的第一代senolytic药物ABT263，能否同样阻止AD的发展。结果同样是肯定的。ABT263阻止了PS19小鼠中衰老基因表达的升高，减少了磷酸化tau蛋白。
不过通讯作者 Darren Baker也指出，他的团队是在小鼠出现记忆丧失或神经元死亡迹象前清除的衰老细胞，如果是在已有症状的小鼠身上尝试治疗，就不知道能不能挽救认知功能了。
毕竟神经退行性疾病都很难在早期就诊断出来。